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一本免疫系统漫游指南,为什么我们还没有死掉?

曾梦龙2020-02-03 15:04:38

极有雄心且非常易读,它为大众读者精炼地总结了免疫系统的核心特征。其内容非常前沿,甚至包括了最近荣获诺奖的有关先天免疫系统演化的部分内容。——古斯塔夫·诺塞尔爵士(Sir Gustav Nossal),生物学家、爱因斯坦科学奖得主

《我们为什么还没有死掉:免疫系统漫游指南》

内容简介

我们为什么还没有死掉?我们如何跟数百万细菌夜以继日地战斗?我们的免疫系统是从哪里来的?怎样面对免疫系统的天然缺陷?免疫系统损坏就无法重建吗?病毒、细菌都在不断演化,未来的抗药性之战应该怎么打? “提高免疫力”与“益生菌”都是消费陷阱?诺贝尔奖关于先天免疫讲了什么?

在这本小册子里,伊丹·本-巴拉克向我们展示了免疫系统是如何运作的,它是如何摧毁病原体的,我们为何会对某些致病体产生免疫,同时,探讨了免疫系统的演化以及我们关注的抗生素与疫苗的功能,并展望了免疫的未来。

作者简介

伊丹·本-巴拉克(Idan Ben-Barak),耶路撒冷希伯来大学医学学士、微生物学硕士,悉尼大学科学史与哲学博士,其代表作《奇妙的微观世界:微生物是如何统治世界的》由书吏出版社(Scribe Publications)出版,已译成 5 种语言,并获得 2010 年美国科学促进会的优秀科学图书奖(青少年组)。

译者简介

傅贺,美国伊利诺伊大学微生物学博士,现在佐治亚大学从事微观海洋学与生态学研究。译有《消失的微生物:滥用抗生素引发的健康危机》(获2017年第十二届文津图书奖),《创世记:从细胞到文明,社会的深层起源》等科普图书。

校者简介

倪加加,中国科学院水生生物学博士,现于南方医科大学珠江医院工作,主要从事肠道菌群与宿主健康关系研究。

书籍摘录

第五章 干预的时代(节选)

你也许听说过,所谓的“癌症”并不是一种疾病。在“癌症”的名下其实是许多不同的疾病,但它们有一个共同点:细胞的生长和分裂不受调控。几乎人体内的所有细胞类型(个别例外,比如心肌细胞)都可能会出现这种情况。我们还没有死掉的一个原因是,大多数时候,细胞都能把持住自己。如果把持不住了,也会有临近的细胞(包括免疫细胞)来帮忙。免疫系统监视着全身的细胞,提前发现问题,清理可疑细胞。

要知道,分裂是细胞正常的生理表现之一。现在不妨仔细观察一下你的手背,想一想手背上皮肤细胞的奇特命运。从细胞的角度来看,在几十亿年前,出现了第一个活细胞,它不断地分裂,这个过程进行了无数次。在过去几十亿年的某个时刻,它跟一些兄弟姐妹细胞形成了松散的联合体,这个联合体不断生长,细胞愈发密集,直到每一个细胞都有了特化的功能。这一颗细胞的特殊功能是繁殖,于是,它就赢得了幸存大奖:只有少数细胞能够产生下一代,它就是其中之一。于是它继续繁殖,每一次繁殖的时候,在每一个新的个体里,它的兄弟姐妹细胞都会形成身体(并随后死去),而它又再次被委任以繁殖的功能。如此亿万年过去了,人类出现了,这颗细胞也成了人类的繁殖细胞——一颗精子或卵细胞——该过程继续着:不受限制地的生长,被安排到繁殖系统,幸运的受精,然后经过几十年在人体的睾丸或者卵巢内受控地的生长、分裂,于是,开始一个新的繁殖循环。

这就是这颗细胞的存在史:从生命诞生之初直到你的出现——这时,这颗细胞的命运不再是负责繁殖,;而是成为一颗上皮细胞。它不断地分裂、生长,分裂、生长,不断地分化,直到成为一颗成熟的上皮细胞。突然之间,在生命出现以来的38亿年里,这颗细胞不能继续繁殖了,它要面对死亡了。

细胞并不受意识的牵绊,也没有历史的视角,它以它惯有的方式冷静地面对着这一切,但是,繁殖的冲动无疑非常强烈。在细胞内,特殊的机制确保了每一个细胞只在规定的时刻复制一次,但这些核查机制并不完美,它们也可能被破坏,或者是由于辐射,或者是破坏DNA的化学物质(诱变剂),也可能是其他它原因。癌细胞就是失去了刹车系统的细胞。突变破坏了它的DNA,导致控制细胞繁殖的机制失控了。细胞于是返回执行它的最初计划:尽可能快地繁殖。如果细胞是那种需要经常繁殖的类型,比如皮肤细胞或者结肠细胞,由于对它们的监控本来就松散一些,这类细胞失控的可能性也就更大。此外,这些细胞类型跟外部世界接触得更多,也更有可能接触到致癌物质。那些深埋在体内的、不需要经常复制的细胞,比如心肌细胞,癌变的可能性要低得多。

现在,癌症之所以危险,不仅仅是因为细胞会不受约束的地生长。单纯的肿瘤可以通过外科手术进行切除。真正的问题在于肿瘤转移:癌细胞从初发部位传播到身体的其他它部位,并在那里继续生长。谢天谢地,这并不是哪一个细胞都能完成的简单任务。:一个癌细胞必须演化出了这样的能力——从肿瘤块脱离,侵入血液或者淋巴循环系统,然后成功地离开,在人体内的新组织里落脚,继续生长。对于体细胞来说,这可不是一件轻而易举的事情,因为它并不是什么特化的病原体,但是癌细胞的确复制、突变得非常迅速。它们会经历自然选择,因为其中较不成功的细胞会被免疫细胞靶向锁定并摧毁。实际上,癌细胞具有适应新的生活方式所需的所有成分,而且演化有时的确也会把它们引上这条路。当然,这条演化之路是一个死胡同——癌细胞最终也会跟患者一起死去 ——但癌细胞可不在乎这一点。

即使是“常规”的肿瘤也需要关心自身的生存,否则它们就会死去。最主要的,它们需要两样东西。第一个是血液供给:“成功”的肿瘤会诱导血管生成(angiogenesis),换言之,它们会引导血管向它们生长。第二个是不受免疫系统的攻击。无论是外观还是行为,癌细胞跟常规体细胞都有所不同,而免疫系统的一个主要功能就是识别这些区别,并在癌细胞造成更多伤害之前摧毁它们。我们的免疫系统十分擅长此事——我们之所以还没死掉,是因为大部分癌细胞在造成破坏之前就被免疫系统清除了。尽管如此,那些更成功的肿瘤却能够发展出免疫抑制的能力,这会弱化免疫系统对付癌细胞的能力,而且这些肿瘤也会不断演化出新的逃避免疫监视的方式。

在引起癌症的众多病因之中,较为骇人的一类是肿瘤病毒——我们知道,病毒往往会通过血液或者性接触传播,它会把自身的遗传物质嵌入人体的基因组里。对细胞来说,病毒基因的入侵往往会带来严重的后果,而肿瘤病毒经常会使得细胞开始迅速增殖——这样,对病毒才有好处。

最近几十年,研究人员才开始从传染性疾病的角度来理解癌症。有多少种癌症是由肿瘤病毒引起的?目前的估计是 15% -— 20% 。也许真实的比例比这更高,但这可能也不是坏事,:对免疫学家而言,病毒引起的疾病也就意味着可以通过疫苗来预防;实际上,研究人员已经开发出了集中针对肿瘤病毒的疫苗了,比如会引发宫颈癌的人类乳头瘤病毒。未来,是否会出现预防某些癌症的疫苗呢?

如何治疗癌症,一直都是一个棘手的问题。癌细胞有点像病原体——但是它们跟身体其它他细胞的区别微乎其微。抗生素和疫苗对癌症无能为力;除了外科手术,目前主要的治疗手段也就是放射治疗和化学治疗,这两种办法,实际上都是“杀敌一千,自损八百”。另外一个办法是免疫治疗——利用患者自身的免疫系统或者实验室制备的免疫成分来帮助对抗癌症。

免疫疗法实际上早在 19 世纪就出现了——我最初了解到这段历史的时候也有点意外。临床医生威廉·科利(William Coley)观察到,某些引起患者发烧的感染实际上可以帮助治疗癌症。从 1891 年起,他就使用灭活的细菌和细菌毒素的混剂成功地治疗了癌症患者。当时,人们还难以理解,为什么这种办法会奏效(今天我们知道,这种混剂会激活免疫应答,帮助对抗癌症),科利的疗法也遇到了一些质疑。虽然从那之后医生有时也会使用“科利疫苗”或者“科利毒素”,但是科利的免疫疗法逐渐式微,放射疗法成了主流。不过,今天,免疫疗法大有卷土重来之势。

在过去几年,免疫疗法取得了突飞猛进的发展,每周都会成为科学界的头条新闻。目前已有几百个临床试验在进行之中,有些已经走出实验室投入临床使用了。一些较常规的手段包括强化已有的免疫功能——如果医生认为免疫系统对抗癌症的活力不够强,我们就可以给一些免疫功能“松绑”,解除一些抑制功能。另外一些人则走的得更远:在过继性细胞疗法(adoptive cell therapy)中,临床医生从患者体内取出有抗癌能力的T细胞,在体外进行大量增殖,复制出数百万的克隆T细胞,然后再注射回患者体内。另外一种做法是,从患者体内取出了T细胞,进行了体外克隆的同时向T细胞插入新的基因,增强它们识别、攻击癌细胞的能力。

顺便提一句,“向 T 细胞中插入新的基因”可不是一件简单的事情;这不是机械操作,即使是最小的镊子也不行。我们需要的是分子水平的工具。事实上,有一类天然的东西非常善于向 T 细胞中插入基因,它就是 I 型 HIV 病毒。 HIV 病毒本来就能结合在 T 细胞上,把它的基因注入T细胞内,并在其中增殖(因此破坏了免疫系统,引起了艾滋病)。研究人员利用的正是这种能力:他们剔除了 HIV 本身的致病基因(我猜想一定非常小心),然后替换上了专门针对癌症的受体基因,继而用这种改造过的病毒感染实验室里培养的T细胞——于是,就得到了改造的T细胞,然后就可以注射到患者体内了。这就好比借 HIV 病毒的刀来治疗癌症。

还有一种更直接的免疫治疗的方法,那就是直接把抗肿瘤抗体注射到患者体内。为此,你首先要非常确定使用的抗体只是针对癌细胞——如前所述,区分癌细胞与正常细胞往往并不容易。如果这一点做不到,抗体也会对人体正常细胞发起攻击,那么对癌症患者来说无异于雪上加霜。

一个引人入胜的方法是所谓的放射免疫疗法——这是一种放射疗法,而且只用于那些能对放射性响应的肿瘤,但是它同时借鉴了抗体惊人的特异性:它不再让患者全身都接受射线处理,而是把放射性分子结合到针对癌细胞的抗体上,这样,当抗体与跟癌细胞结合之后,癌细胞就可以接受到更多辐射,而身体其余部分受到的影响较小。

此外,还有一些正在临床测试的抗体疗法,也被称为“检查点阻断”疗法(checkpoint blockade therapy)。它并不是针对癌细胞本身,而是调节癌细胞的免疫抑制能力,比如上文提到的可以注射到肿瘤里的抗体。当抗体跟它们的靶标结合之后,覆盖上癌细胞的某些受体,于是人体针对它们的免疫攻击就大大加强。 2011 年,美国食品药品监督管理局通过了伊匹(Ipilimumab)单抗注射液,可用于治疗严重的黑色素瘤转移,从那之后,又有几种新的疗法获得审批通过。

我们正在见证免疫疗法走进临床,成为一种可行的治疗手段;这可能会开启癌症治疗的一个新时代。但是,它仍然还处于初级阶段。免疫疗法还算不上是奇迹。首先,它非常昂贵——每位患者的治疗费用高达几万或几十万美元。除此之外,研究人员还无法预测哪些癌症会有效,以及哪些患者会得益。:有些患者对治疗的响应极好——肿瘤在几天或几周之内就会消失,而有些人则完全不理会。免疫疗法也有副作用,有些还非常严重,乃至危及生命——我们下一节里会讨论到,“刺激”或“增强”免疫系统是一项非常难以把握的事情。


题图来自:维基百科

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