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没有人再研发抗生素了,未来得病怎么办?

Eduardo Porter2014-07-25 17:10:00

每年都有越来越多的抗生素退出流通——要么是因为细菌对它们有了抗药性,要么是因为有更好、毒性更低的新药来替代它们。然而,许多在过去实现了抗生素突破的大型制药企业,现在决定放弃在这个领域的研究。几乎没有新企业接过这支接力棒。

美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention),微生物学家塔蒂亚娜·特拉维斯正在确定一种细菌对抗生素的耐药性。适用范围较广的药物研发现在已经落后了。


本文由《纽约时报》授权《好奇心日报》发布,即使我们允许了也不许转载。

制药产业的创新很明显出了问题。

每年,抗药性感染会使 200 多万美国人生病,其中至少 23000 人会因此死亡。世界卫生组织(WHO警告说,“后抗生素时代(post-antibiotic era)”可能已经到来,而“常见的感染和微小的损伤也能致命”。根据世界经济论坛(World Economic Forum)的调查,就连几个世界大国也将抗药性细菌的激增看作当今时代一大全球风险。

然而制药行业对于研发抵御此类潜在灾难的药品的热情,却可以形象地用一个词来表示:“meh”。[meh:指一件事物无聊或平庸,也可作为感叹词,表示对一件事物没有兴趣或感到无聊。源自美国动画片《辛普森一家》。]

根据世卫组织的统计,自 1980 年代末至今,我们没有能研发出哪怕一种重要的抗生素。从 2011 2013 年,美国食品与药品管理局(Food and Drug AdministrationFDA只批准了三种新化学结构的抗菌药物——这是 1940 年代以来批准数量最少的一年。“只要是脑子没问题的企业都不会去研发新的抗生素,”迈克尔·S·金奇(Michael S. Kinch)说。他在耶鲁大学分子发现中心(Yale Center for Molecular Discovery)带领着一个团队,跟踪过去 200 年里制药行业创新的演进

制药行业的问题还远不止这一个。金奇教授告诉我,抗生素“就是煤矿里的金丝雀”。[煤矿里的金丝雀(canary in the coal mine):过去科技不发达,人们发现金丝雀对瓦斯其他特别敏感,预示下矿的时候带上一只金丝雀,只要鸟儿不停地叫,就表明空气是安全的,如果鸟儿死了,就必须马上撤离。后被引申为预警的含义。]

这个观点尤其让人吃惊,因为制药行业对于医疗创新的未来十分乐观。米卡尔·多斯滕(Mikael Dolsten)博士在辉瑞制药(Pfizer)负责监控全球药品研发情况,他指出,在 2010 年之前 15 年左右的时间里,全球制药研发进展缓慢的原因在于,研究成果(比如人类基因图谱)转化成新药是需要时间的。无论是量身定制的癌症治疗方案、时髦的疫苗,还是针对疑难杂症(比如丙型肝炎)的新疗法,要想走完整个流程,都需要有很强的耐力。

最近 10 年以来,FDA 以仅次于 1990 年代的速度批准新药。2012 年,FDA 一共批准了 37 种新药,是 15 年以来最多的一次。

金奇教授 7 月时被任命为华盛顿大学圣路易斯分校的名誉副校长,他说,药品研发面临的经济状况并不利于保证最高程度的公众健康。

每年都有越来越多的抗生素退出流通——要么是因为细菌对它们有了抗药性,要么是因为有更好、毒性更低的新药来替代它们。到去年年底,用来抵抗细菌感染的药品库规模缩减到了 96 种分子结构,比本世纪初时少了 17 种。

然而,许多在过去实现了抗生素突破的大型制药企业,现在决定放弃在这个领域的研究。而几乎没有新的企业接过这支接力棒。

多斯滕博士坦承说:“现在想要找到新的抗感染药族太难了,这个行业得不到足够的激励去花 10 15 年做研发。”

抗生素面临的是一个令人却步的命题。不仅抗生素的研发越来越难,而且利润也在明显下降。举个例子,抗癌药物特别贵,而且可能需要终身服用,但抗生素却不是医院里最贵的药,更何况处方上开的量往往也只用吃一小段时间。

更重要的是,任何带来突破的抗生素,都会被医生和医疗口的官员小心地保护起来,能保护多久算多久,它们仅仅被用作最后一根救命的稻草,生怕细菌对它产生抗药性。制药企业还担心,等到它成了大众市场用药的时候,可能已经过了专利保护期,就会面临来自普通企业的竞争,从而迫使它降价。

但抗生素还不是唯一一种被冷落的药品。根据耶鲁大学的研究,抗击 HIV 感染和艾滋病疗法的研究现在也已经走到头了,主要是因为研发所需的成本和时间在不断上涨。针对心血管病新疗法的研究大多也选择进行风险较低的“跟风(me too)”药品研究。

在多数发达国家,包括老年痴呆症和抑郁症在内的神经精神疾病已经成为了影响身体行动的最主要原因,而且情况还在变坏。但研究人员也强调说,在这些疾病上的投资还是太少了

与之相反,制药和生物科技企业正在把宝押在个性化治疗上——大多是针对某几种癌症的治疗,还有一个方向是所谓的罕见病(orphan diseases),而这两个方向上的病患人数都很少。“研究罕见病的人都比罕见病人多,”金奇教授开玩笑说。在 FDA2013 年批准的新药中,70% 都是专用药——根据药品福利管理服务商 Express Scripts 的统计,这些专用药针对的病患人数还不到总人口的 1%

当然,问题出在制药行业的激励体系上。在过去 30 年里,研发一种新药的成本大幅飙升。一份由美国礼来制药公司(Eli Lilly)的科学家撰写的论文中说,2010 年,礼来花了 18 亿美元把一种重要的新药从概念一路推到发布,其间经历了成本高昂的临床试验,以证明它既安全,又比现有疗法更有效。

研发罕见病用药就便宜多了。不但 FDA 批准得快,临床试验也天然地更便宜,因为这种药适用的人群小。对于这种几乎没人会用的药,保险公司也乐于每年支付 10 万美元的赔偿金。

“制药企业都一拥而上去研究罕见病,”约翰·拉马蒂纳(John LaMattina)说。他以前是辉瑞制药的研发负责人,现在在写一个关于药品研发的博客。“它们可能每年只能卖掉 5 亿美元的药,但制药成本也低多了。”

相似的考虑也让制药企业更多去研究时髦的生物药品,而付出了传统化合物药品作为代价。 在专利过期后一年之内,标准的品牌药就会失去 80% 的市场份额。生物药品面对的一般性竞争要少得多,一方面是因为受到监管层的保护,另一方面是因为要想确定不同生物制剂之间效力的不同,也是件困难的事。

针对吉利德公司(Gilead)轰动性的丙肝新药索非布韦片(Sovaldi,产品名是Sofosbuvir Tablets)每疗程 8.4 万美元的天价,民间爆发了抗议的热潮。这其实强调了当大众市场药品被当作小众市场专用药时,所能造成的紧张局面。

 “我没看出来吉利德公司披露的过高的定价会有什么不良后果,” Express Scripts 首席医疗官史蒂夫·米勒(Steve Miller)博士这样写道。无论个人患者或者放眼整个社会是否值得这么做——有可能真的值得——这么高的药价都会让全美国的医疗救助预算破产

给制药企业的激励能多点儿么?有人说,管理药品创新的专利体系无法胜任当下的要求,建议把大多数药品研发放到美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)去,而国家卫生研究院已经在基础研究上花掉数百亿美元了。

不过调整目前的体制可能是更可行的办法。针对新抗生素的研究来说,缩短希望较大的分子结构的临床试验时间,或者确保对开创性的药品提供最低回报,都是鼓励创新的手段。

宾大沃顿商学院的帕特里夏·丹泽(Patricia Danzon)建议,可以重新调整监管带来的负担,从而有利于药品研发迈向更广阔的空间。“现在的牌局是照着罕见病药发的牌,”她说。

与此同时,新的机制还需要控制住价格。

英国国民保健署在美国的名声不怎么好,但美国人可以从类似英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence)的机构得到好处,它会基于药品的效能和价格来确定使用哪些药品。

“美国一直错误地认为市场的力量能有效控制价格,”丹泽教授说。很明显,市场失灵了,而且它也没能带来我们需要的创新。

翻译 is译社

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