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改造基因,为了名声,也为了钱

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改造基因,为了名声,也为了钱

Sandra Upson2015-07-09 16:25:00

一间实验室催生了两家希望能主宰基因编辑界的公司,但是 DNA 改造之战才刚刚打响。

本文由 Medium 和 Sandra Upson  权《好奇心日报》发布。Sandra Upson 是 Medium 的 Backchannel 频道执行主编。

2011 年秋季的某一天,詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)在美国加州大学伯克利分校她的办公室里和她的一位研究生聊天。她和这位名叫蕾切尔·哈维茨(Rachel Haurwitz)的学生先前就在一起研究一个似乎有些神秘的课题——细菌是如何避开入侵的病毒的。当时她们已经集中精力研究过一个有趣的细菌蛋白家族,刚开始对未来有了一丝期待。

“我认为这些蛋白将会非常有用。”杜德娜告诉哈维茨。她提议她们俩创办一家小公司,把这些蛋白卖给研究者。哈维茨欣然接受了这一提议。“她毫不犹豫地说,我们就这么办吧,”杜德娜回忆道。

他们口中的这种蛋白有一种令人惊异的特性:它们可以在精确的位置穿透 DNA。杜德娜想象了这样一个世界:所有科学家在处理生物体时,可能都会使用这些蛋白对基因组进行适当的穿刺,从而改变基因组的功能。他们迟早会被用于改变以往用于生成生物燃料的微生物、定制用于测试新药物的动物模型、改进为我们提供食物的植物……

哈维茨已经慎重考虑过要结束自己的学术生涯,开始在商学院学习。“一直以来我都觉得我想要在这一行干到老,但是不知道怎么的,我压根儿没有花足够的时间来想这件事,”哈维茨说道。领导她那能干的导师实验室里蹦出来的公司,这个机会相当诱人。

她们并非盲目乐观。2011 年 10 月,杜德娜和哈维茨成立了 Caribou 生物科学公司(Caribou Biosciences)。第二年夏天,杜德娜和他人合作发表了一篇意义重大的论文,让这些蛋白一炮而红,他们的故事一时成为了分子生物学领域的大热门。

杜德娜和合作者以及学生一起,证明了有一种叫做 cas9 的蛋白可以用于生物工程,它很容易就能穿透某个科学家选取的精确位置的 DNA。如果说基因编辑技术曾经就像是牙科手术,那么可以说几乎在一夜之间它就摇身一变,成了像挤牙膏一样容易的事。“很显然,这会是一种激动人心的技术,但是我不知道它会产生多大的影响,”杜德娜说道。许多其他的实验室立刻开始详细探索这项技术。

荣誉开始纷至沓来。2014 年,一个由硅谷精英资助的小组(谢尔盖·布林和马克·扎克伯格也是资助人之一)把生命科学领域突破奖颁给了詹妮弗·杜德娜和她的一位合作者——瑞士的艾曼纽·卡彭特(Emmanuelle Charpentier),并且奖励他们每人三百万美金。麻省理工学院(MIT)和博德研究所(the Broad Institute)的教授张峰(音)是 cas9 研究领域的另一位重要人物,他赢得了美国国家科学基金会颁发的最高奖项。许多人预言,要不了几年,诺贝尔奖就可能会颁给这一领域的科学家。

有了这种蛋白,临床医生或许就可以修复遗传缺陷,减缓人们的痛苦。正是这种可能性让人们兴奋不已。但是,现在还没有哪间大学的实验室能够独自实现这些目标。公司必须介入进来,创造能够改变人们生活的、真正实用的产品。

Caribou 公司是这一领域出现的第一家新兴公司,它开始着手开发工具,想让基因编辑变得更加简单。很快,这一领域其他的重要科学家也纷纷创立了公司,但这都是为了医学(而非金钱)。杜德娜、张峰和几位美国马萨诸塞州坎布里奇市(Cambridge, Massachusetts)的科学家开创了爱迪塔斯医药公司(Editas Medicine),研究如何使用基因编辑技术治愈人类疾病。在瑞士,CRISPR 治疗公司也围绕着同一目标成立了,而卡彭特正是公司的创立人。2014 年秋天,Caribou 公司联合创办了它自己的新兴治疗公司 Intellia,并且将这家公司交给了一位风险资本家掌管。

这些新公司都在全力使用 cas9 基因编辑技术改善人类的生活。然而,新兴企业最迫切需要担心的问题并非那些长远的东西。在这次 DNA 修改革命达到高潮之前,他们必须先一劳永逸地解决“谁才是这项技术的合法拥有者”这一问题。

张峰已经率先在 cas9 基因编辑领域拿到了几项重要而且涵盖面较广的专利技术。但是杜德娜和卡彭特早在张峰之前就已经递交了相似领域的专利申请书。4 月,美国加利福尼亚大学董事会董事递交了一份文件,请求美国专利商标局(United States Patent and Trademark Office,USPTO)重新考虑张峰的专利权。美国专利商标局不太可能很快对此做出裁决。

专利权的不确定性并没能阻挡风险资本家和制药公司争先恐后与竞争激烈的新兴基因编辑公司签订合约。“这是一场淘金热,是一场海啸。这样的情况非常少见,”鲁道夫·巴郎格(Rodolphe Barrangou)说道,“你看,一些世界上最聪明的投资者正把成千上百万资金投入到几乎空无一物的公司——这些公司只有著名的科学家和创立人,但是却没有有形资产,没有上市的产品,有些公司甚至都没有 CEO。他们把成千上百万美元投入了一项事业、一个论点、一个未来可能会获利的希望。” 巴郎格是最先破解这种细菌防御机制的科学家之一,他联合创办了 Intellia 公司,还是 Caribou 公司顾问委员会的成员之一。

由于知识产权问题还没解决,投资者这样的行为甚至可以说更像是一种赌博。但是有许多人对此信心十足,比如哈维茨就是如此。“我们相信在这一领域我们拥有很强的实力,而且我们的伙伴也愿意打这个赌,”她说道。不过即使如此,专利纠纷也依然会是一个讨人厌的干扰。

热心于生物科技的人把科学界的这一刻称作“基因编辑的民主化”,因为几乎每一位充满好奇心的生物学家都可以使用 cas9,涉足这一领域。通过 Caribou 公司,杜德娜和哈维茨正在进一步研发这种基因编辑技术,让它变得更加成熟可靠,她们已经开始着手将承诺变成现实。然而,她们没有把自己的全部精力都花在引领开辟这一遗传学领域的复兴上。相反,她们正艰难地做着与民主化相反的事:在权势巨大的美国专利商标局面前争夺专利权。这是为了平衡生命,也是为了平衡财富。

一开始,这当然只是做科学研究的生物学家的工作,他们刺激细菌,观察会发生什么。他们不知道这么做会让 DNA 修改蓬勃发展起来。

杜德娜和她的合作者正在研究一种自我防卫机制,这种机制会在病毒首次攻击细菌后开始生效。如果细菌能够抵挡病毒的侵袭,它的细胞就会取走它对手的一样东西作为战利品。它会夺走那种病毒的一段 DNA,将它放入细菌自身基因组的一个特殊组别中。细菌的这个病毒参考库就是由被我们称为 CRISPR 的特殊基因序列标注区分的。

如果以后同种病毒再次入侵,那么被入侵的细胞就可以进行快速防御了。而这一细菌柔道正是以杜德娜正在研究的 cas9 蛋白为中心的。它会带着和参考库中病毒 DNA 一致的 RNA 序列巡视细胞。这些 RNA 就像是 cas9 的向导,帮助它认出夙敌、破坏夙敌的基因组并废了它。(在细菌中,这种防御机制还包含更多的步骤,因此要想在实验室操纵这一过程比较困难。)

许多生物学家都想知道,这种蛋白穿刺基因组的能力是否可以用于改变 DNA,是否可以修复人类身体中存在的基因问题,又或者它是否能够培育出更好的生物燃料。进化催生了一个繁琐的系统,但是杜德娜和她的团队发现了一个更加简单的探索方法。2012 年夏天,他们发表了一篇论文,就像论文中所说的, cas9 和它的 RNA 伙伴可以很容易地进行定制,它们可以找到基因组中任何一个位置。这就让人们所希望的添加、减少或者修复 DNA 序列成为了可能。六个月里,许多实验室都开始展示 cas9 能如何改变任何生物的生物结构——而不仅仅只是细菌而已。科学家推断,cas9 能够用于治愈 HIV、囊肿性纤维化、免疫失调、亨廷顿舞蹈症等许多疾病。

突然之间,这一切都变得疯狂了起来。现在分子生物学家喜欢说,他们可以像软件工程师修改代码一样简单地修改 DNA 了,因为相关领域研究的时间被大大缩短了:本来需要拖上好几个月的环节,现在短短几个礼拜就能完成。“那么多人现在都有能力改变基因组——现在任何分子生物学家都能做到这点,”伊纳尔·拉兹维(Enal Razvi)说道,她是 Select 生物科学公司(Select Biosciences)的一名生物技术分析人员。

大笔资金开始无可避免地流入这一领域。在本月《病毒学时论》(Current Opinion in Virology)上刊登的一篇文章中,作者预计,自 2013 年年初起,将 cas9 用于基因治疗相关领域的公司已经募集了超过 6 亿美元。几大制药公司都参与了这场游戏,但是目前在簇拥在这些顶尖科学家周围的新兴公司中,最大的赢家还是 CRISPR 治疗公司。4 月 29 日,该公司宣称已经额外募集到 6400 万美元(募集总额达到了 8900 万美元)。而爱迪塔斯医药公司则在首轮融资中获得了 4300 万美元。至于这一领域较早成立的 Intellia 公司和 Caribou 公司,它们所募集的资金来源则更加复杂。

杜德娜坐在美国加州大学伯克利分校那洒满阳光的办公室中,回想着从她的工作中诞生出来的这个小小王朝。从某些标准来看,这位穿着利落、身材苗条的科学家所创立的两家公司目前正处于劣势。杜德娜名下并没有关键的专利技术,那些技术握在张峰手中。而 Caribou 公司和 Intellia 公司并没能募集到像它们的竞争对手那么多的资金——至少明面上没有。

但是一直以来,Caribou 公司都和其他的公司不同。它是这些新兴公司中唯一一家没有集中精力研发人类疾病治疗方法的公司。相反,它开始提升基因编辑技术的质量,创造工具让这一技术更加可靠,在整个行业、而非仅仅是医药领域发挥更大的作用。或许正是因为这点,公司一开始就比较难有资金流入。“很显然,投资集团对于工具并没有什么兴趣,而且要是我们确实找到了什么,这些人就会想要在胜利果实上分得一大块作为回报,”杜德娜说道。因此从一开始,她就不愿意接受风险资本。

dCaribou 公司 CEO 蕾切尔·哈维茨

2011 年 Caribou 公司成立之时,杜德娜和哈维茨都没有任何创立公司的经验,因此她们当时的野心比较小。她们联系了 QB3 公司,那是伯克利一家生物技术创业服务公司。QB3 当时刚刚成立了一个叫做“Startup in a Box(盒子里的新兴公司)”的新项目,帮助大学教授和其他第一次创业的人,教他们如何应对写商业计划、股份分配、注册股份有限公司等挑战。

Caribou 公司是第一批参加“Startup in a Box”项目的公司。QB3 公司给了杜德娜和哈维茨商业计划方面的建议,支付了她们注册公司所需的费用,还把商学院、法学院的学生配给这两位科学家,让这些学生为他们提供免费的建议。“这非常、非常有用,尤其是当你什么都不知道的时候,”杜德娜说道。哈维茨的未婚夫想出了 Caribou 这个名字——这是由 cas9 和 ribo(就是 RNA 中的 ribo)这两个词混合而来的。“在 QB3 公司的帮助下,我们写了一份简短的文书,描述了我们所想象的东西,接着我们跳上地铁,跑去注册成立了公司,”杜德娜回忆道。

杜德娜把她实验室知识产权的独家授权给了 Caribou 公司。“这是一个重要的时刻,因为它给了公司大量的信誉,”她说道。没有大量的现金作为公众认同的标志,独家授权也可以产生同样的效果。

她和风险投资者保持一定的距离还有一个原因。风险投资公司常常会根据他们自己的喜好撤换公司没有经验的领导人。“我真的不希望蕾切尔离开 CEO 这个职位,”杜德娜补充道,“而更加传统的风险投资公司确实有这样的倾向。生物科技界存在的一个问题就是缺乏女性领导者,而我希望能通过这种方式带来一些改变。”为了解决资金缺乏的问题,杜德娜把哈维茨当成博士后学生雇佣了她。他们一起租借了校园里杜德娜所在的那栋楼的底楼。哈维茨在那里开始独自工作,试图确定 Caribou 日后的发展方向。她们从家人和朋友两方面获得了少量的投资和捐款,共计 15 万美元。

开创公司的过程很慢,而这恰恰符合哈维茨的想法。“要想从零开始最终成为英雄,如果你背后有风投支持,还有 5 万平方英尺的办公场所,你就没有机会进行试验了,”哈维茨说道。2012 年那个夏天,杜德娜和她的合作者发表了一篇论文,引发了基因编辑热潮。哈维茨立刻开始进一步对这些发现进行研究。“cas9 真的火起来的时候,我们已经做好了充分的准备,”她说道。

第二年春天,Caribou 公司在它从 QB3 公司租借的一处地方开设了自己的实验室(那儿以前是 Twinkies 面包房),并且开始雇佣人手。她们和有特殊研究需求的公司合作,下定决心要像特警部队一样工作。2014 年 1 月,她们首先和医药业巨头诺华公司(Novartis)建立了这样的合作关系。“我们所要做的就是保持精确严格和稳健。坦白说,那没什么可让人特别兴奋的事,”哈维茨解释道,“这不是一个要攻读博士学位的研究生要做的事,但是这确实是商业化所必需的。”

那项枯燥乏味的工作对于实现建立在 cas9 基础上的基因编辑方面的承诺至关重要。早先大多数围绕 cas9 的争议都在质疑它恢复人体健康的能力。然而,包括杜邦先锋公司在内的大公司都在试着修改大豆、小麦等农作物的基因组,想要提高它们的疾病抵抗能力,让农作物种植更有效率。其他企业实验室则在研究如何使用 cas9 来生产绿色化学制品或者新的生物燃料。科学家可能还可以通过这一技术培育出不传播疟疾的蚊子。而爱迪塔斯制药公司旗下的一位科学家乔治·丘奇(George Church)甚至还去瞎摆弄大象的基因组,想要把它们的 DNA 变成长矛猛犸象的 DNA——这一技术可能会让某些已经灭绝的巨兽重返世界。“我们正在谈论一项少见的、能够吸引各个商业领域关注的技术。你可以看到生物技术、制药、农业和食物(这些领域都参与了进来),”Caribou 公司科学顾问鲁道夫·巴郎格说道,“真的很少有技术能在不同的商业领域同时引起广泛的关注。”

Caribou 公司这支有 22 名成员的团队想要找到一个方法,打入所有这些领域。4月,公司终于宣布获得了第一笔 1100 万美元的资金。这也有力建立起了一个覆盖面更广的专利组合,以防万一美国专利商标局否决杜德娜的申请。“我们给自己的定位和现在其他的 CRISPR 公司不同,”哈维茨说道,“我们的成立就像一个平台技术一样,我们知道我们可以跨越许多不同的市场,比如应用在农业和工业方面。”

待Intellia 治疗公司 CEO 内森·伯明翰(Nessan Bermingham)

Caribou 公司势头正劲时,一支名叫阿特拉斯风投(Atlas Ventures)的基金的合伙人内森·伯明翰(Nessan Bermingham)称,他正和艾曼纽·卡彭特创立 CRISPR 治疗公司,公司总部设在瑞士。卡彭特也参与写作了 2012 年杜德娜那篇引发基因编辑热潮的论文。“在阅读了 2012 年那篇论文后,它让我觉得‘这真的非常有趣,这是个很令人惊奇的发现’,”伯明翰回忆道。但是他并未透露 CRISPR 治疗公司的发展方向。他认为有必要在波士顿利用当地成群的科学界及商界精英深入广博的生物技术领域。“我得出了结论,我们要从一个能够成功的角度来做这件事,我们需要白手起家在马萨诸塞州坎布里奇建立创建一家公司,推出一支在深入探索药物领域方面相当专业的团队。”

他开始与 Caribou 公司联络。Caribou 公司的领导人也受到了解决遗传缺陷的吸引。2014 年底,他们投资 1500 万美元合作创立了Intellia治疗公司。“在 Caribou,我们可以创建最好的团队推动平台发展,而 Intellia 则能够挖掘剑桥大学的人才,”哈维茨说道。

4 月,Intellia 公司成立五个月后,伯明翰联系了杜德娜,想邀请她以公司创立人的身份加入。杜德娜犹豫了,她在答应之前,对这家新兴公司的前景进行了调查。“我认为,Intellia 公司创建了最好的团队,”她说道,“这真的是一支很棒的团队,成员都一心朝着同一个方向努力,而这一领域有些公司则做不到这点。”(这是暗指其他CRISPR 公司处于一片混乱之中。)在谈到另一个重要问题之前,她解释说,公众可以看到的数据并不包括公司 1 月和诺华公司的交易所涉及到的一笔钱,这笔钱的数量不能透露,但“非常可观”。

伯明翰说,Intellia 公司一开始会找出提取病人细胞、修改并重新植入病人体内的方法(这样一来,影响血细胞的疾病就成了首要目标)。然而要想研制出成功的治疗方法,最少似乎也还要十年的时间。因此,人们大可以质疑这些姐妹公司和他们的创立者是在孤注一掷。这两家公司跨越不同的领域、以不同的时间尺度运转,可以在赌发现轰动世界的治疗方法的可能性的同时,利用今天不断涌现而出的机遇。

但首先横亘在眼前的还是知识产权问题。和哈维茨一样,伯明翰甩开了这层担忧。“我们到底是想把钱花在知识产权和诉讼上,还是把钱花在为患者开发产品上?对我来说,这是一个根本性的问题。而我认为答案应该是后者。”

生物技术领域的观察者们发现,这些公司所面临的专利权含糊不清的问题并不罕见。人类基因组计划中发现的 RNA 干扰技术的知识产权引起了一些小规模的冲突争议,最终实验室之间签订了授权协议,共享成果,这才解决了问题。“我希望他们能够内部解决这些争议,很可能他们会签订一些交叉授权许可协议,”纽约法学院(New York Law School)一名专门研究专利权的教授雅各布·谢蔻(Jacob Sherkow)说道,“这和过去生物技术领域有重大突破时发生的事情很像。”

伊纳尔·拉兹维是 Select 生物科学公司的分析人员,对于现状,他有着更加长远的看法。他审慎考虑了这些新兴公司的成功几率。“第一波治疗公司通常都会失败。他们都会失败。他们付出昂贵的代价所学到的那些深刻的教训将会为第二、第三代人提供养分,”他说道。

无论基因编辑领域有什么样的经验法则,可能都需要好多年后才能得到验证。或许Caribou 这家唯一没有集中精力研究人类疾病治疗方法的公司会是一个例外。或许Intellia 公司能够交上好运,发现一种安全有效的治疗方法治愈某种致命的疾病。但是专利权模糊的问题拖的得越久,社会获得悬在面前的非凡成就所需要的时间也就越久。我们必须争分夺秒。


翻译  is译社 钱功毅

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